Кальциумфолинат Сандоз 15 мг капсулы №10

Форма выпуска

Капсулы, 10 штук по 15 мг.

Состав

1 капсула содержит:

Активные вещества: кальция фолината пентагидрат 19,06 мг (эквивалент 15,0 мг фолиниевой кислоты и 16,21 мг кальция фолината);

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 23,00 мг; кремния диоксид коллоидный 1,50 мг; магния стеарат 2,00 мг; кроскармеллоза натрия 20,00 мг;

Оболочка капсулы: крышечка: желатин 15,547 мг; вода очищенная 2,784 мг; титана диоксид (Е 171) 0,768 мг; индиго-кармин FD&C Blue 2 (Е132) 0,005 мг; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,096 мг;

Корпус: желатин 24,048 мг; титана диоксид (Е 171) 0,576 мг; вода очищенная 4,176 мг.

Фармакологическое действие

Антидот антагонистов фолиевой кислоты. Является активным метаболитом фолиевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии.

Кальция фолинат часто применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов. Это также защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником Н4 фолата, поэтому в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Кальция фолинат часто применяют для биохимической модуляции фторурацила с целью усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность. В/в кальция фолинат назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат показан для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.

Фармакокинетика

Всасывание

После в/м введения водного раствора системная биодоступность сравнима с таковой после в/в введения. Однако C_max в плазме крови ниже при в/м введении.

Распределение

V_d фолиновой кислоты неизвестен. C_max в плазме крови исходного соединения (формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота) достигаются через 10 минут после в/в введения.

Средняя концентрация для L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и D-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составили 28.4±3.5 мг/мин/л и 129±11 мг/мин/л после введения дозы 25 мг. Концентрация неактивного правовращающего изомера больше, чем L-5-формилтетрагидрофолата.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в печени и интерстициальной ткани.

Выведение

Т_1/2 составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут - для неактивной D-формы. Весь Т_1/2 активных метаболитов составляет около 6 ч (после в/в и в/м введения).

80-90% выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5-8% - через кишечник.

Показания препарата Кальциумфолинат-Эбеве

• профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом);
• мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Режим дозирования

Внутрь.

При необходимости применения дневной дозы более 50 мг рекомендуется применять внутривенную/внутримышечную лекарственные формы фолиниевой кислоты, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в кишечнике является насыщаемым.

Профилактика токсического действия метотрексата

Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за соответствующей информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей. Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от типа и доз терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата.

При применении высоких доз метотрексата дозы кальция фолината до 120 мг могут вводиться в течение 12-24 ч внутримышечно или внутривенно с последующим введением препарата в дозах 12-15 мг внутримышечно или 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение последующих 48 ч.

При применении более низких доз метотрексата кальция фолинат применяется в дозе 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение 48-72 ч.

Через 48 ч после начала инфузии метотрексата должен быть измерен его остаточный уровень, при котором кальция фолинат назначается следующим образом:

• при остаточном уровне метотрексата >0,5 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 15 мг/м²;
• при остаточном уровне метотрексата >1,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 100 мг/м²;
• при остаточном уровне метотрексата >2,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 200 мг/м²;

Также неотъемлемым дополнением к применению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина сыворотки крови.

Рекомендуется измерять концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии.

Профилактика токсического действия метотрексата кальция фолинатом у пациентов с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами (рвота, диарея и т.д.), где снижена энтеральная абсорбция, должна проводиться путем парентерального введения.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, пириметамин)

Токсичность триметоприма

После прекращения введения триметоприма применяют кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до восстановления показателей периферической крови.

Токсичность пириметамина

В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном лечении низкими дозами одновременно следует применять кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сутки в зависимости от показателей периферической крови.

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг (максимум до 15 мг) в сутки.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени и/или почек коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.

Существуют данные о возникновении таких нежелательных явлений, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом, в развитии которых нельзя исключать роль кальция фолината.

Нарушения психики

Редко: бессонница, тревожность, депрессия (при применении высоких доз).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта редко: тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: возникновение эпилептических приступов (при применении высоких доз) или повышение их частоты (у пациентов с эпилепсией).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: лихорадка.

Передозировка

О последствиях приема значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако, высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременно применять кальция фолинат с антагонистами фолиевой кислоты (например, с котримоксазолом, пириметамином), так как эффективность последних может снижаться или полностью устраняться. После применения метотрексата передозировка кальция фолинатом может привести к снижению эффективности цитостатической терапии.

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона, фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических средств в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).

При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность и токсичность последнего повышаются в связи с усилением ингибирования тимидилатсинтетазы. При этом могут возникать стоматит, диарея, а также дозозависимые лейкоцитопения и тромбоцитопения, частота возникновения которых уменьшается при снижении дозы цитостатических препаратов.

Особые указания

Лечение метотрексатом и препаратом Кальциумфолинат-Эбеве^® должен проводить квалифицированный врач-онколог в стационаре, при наличии необходимых средств контроля. Необходим строгий контроль показателей крови, таких как количество лейкоцитов, тромбоцитов, содержания электролитов (Na⁺, K⁺, Ca²⁺) и концентрации креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты - гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиевой кислотой. У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск повышения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентрации противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется проведение клинического мониторинга, контроля концентраций препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекции дозы противоэпилептических средств во время применения препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® и после окончания курса терапии.

Препарат Кальциумфолинат-Эбеве^® не защищает от токсических эффектов не гематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии препаратом Кальциумфолинат-Эбеве^®.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба препарата переносятся одной и той же транспортной системой.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между применением метотрексата и препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® приводит к снижению эффективности последнего.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами

При применении препарата Кальциумфолинат-Эбеве^® не наблюдалось никакого влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.